甲状腺激素替代治疗低T3综合征的研究进展
甲状腺激素替代治疗低T3综合征的研究进展
低T3综合征（low triiodothyronine syndrome，LT3S）是正常甲状腺功能病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）中最常见的一种类型，是一组既往无甲状腺疾病，在饥饿、营养不良、创伤、脓毒症、恶性肿瘤等急危重症等状态下出现的甲状腺激素水平的异常改变，主要表现为血清T3水平减低，病情危重者可合并有T4水平减低，TSH水平可轻度升高、正常或减低，而患者无甲状腺功能异常改变的临床症状的一组综合征，以单纯血清T3水平减低为多见，故通常讲ESS主要是指LT3S。
一、LT3S的流行病学
自上世纪70年代起，随着甲状腺素［thyroxine，T4，包括总甲状腺素（total thyroxine，TT4）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）］、三碘甲状腺原氨酸［triiodothyronine，T3，包括总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）和游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）］和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等甲状腺激素放射免疫分析技术的迅速发展，在越来越多的疾病中发现上述血清甲状腺激素（thyroid hormone，TH）水平出现下降。在病情相对较轻的疾病中，只有血清T3水平下降，随着疾病严重程度的加重和持续时间的延长，血清T4水平也出现下降，TSH水平可轻度升高、正常或降低。
这种血清TH水平的降低在多种物种和多个病理过程如脓毒症、急性心肌梗死和其他更多的疾病中均有报道。与原发性甲状腺功能减退时的情况相反，血清TH浓度降低与血清TSH升高并不一致。这种典型的血清TH浓度变化被冠以多种名称，如LT3S、ESS或甲状腺功能正常疾病综合征（sick euthyroid syndrome，SES）等。有学者建议用非甲状腺疾病综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS，亦有简写为NTI）来命名这种状态更为合适。
多项研究显示，LT3S发生率在疾病状态下的发生率非常高，80%的重症监护室、54%的长期护理医院、37%的慢性呼吸机支持的长期护理患者的血清FT3水平减低。年龄是LT3S发生的独立危险因素，老年患者LT3S发生率可达20%左右；并且随年龄增长，血清T3水平越低，同时合并T4降低的比例越高。我国学者2018年报道的数据显示，住院老年患者ESS发病率为17.70%~31.86%，老年危重症患者发病率甚至达到60%~90%，且甲状腺激素变化程度与患者病情及预后有明确关联。
在ICU收治的急危重症患者中，LT3S是一种相当常见的并发症。高达70%的所有年龄段的危重患者都可以诊断出LT3S，包括早产儿、足月儿、儿童和成人。同时，ICU中的急危重症合并LT3S者预后更差，相关的死亡风险更高。在普通病房，伴发LT3S与患者病情及预后同样有一定的相关性。Iervasi和Nicolini经过研究后认为LT3S可作为ICU以外的心肌梗死、心力衰竭或急性卒中患者短期和长期生存率的独立预测因子。在近年发生的新冠肺炎患者，也观察到部分患者合并LT3S，且与更严重的病情和更高的病死率相关。
二、LT3S的发生机制
最早于20世纪60年代有学者首先提出了非甲状腺疾病患者的TH发生异常改变，多见于饥饿、重度营养不良等人群；到70年代后，Reichlin等和Protnay等发现在一些无甲状腺基础疾病的重症疾病患者中也存在着TH浓度改变，以T3降低为主要异常；到80年代后，美国的学者正式提出了正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）的概念，即实验室检查示血清FT3减少、反T3增加，而FT4无变化或减少，TSH基本正常。近年来，ESS得到了充分的研究，其概念进一步扩展，凡是因全身各系统性疾病而非甲状腺本身疾患导致的TH水平异常，包括低T3综合征，低T3、T4综合征，高T4综合征，高T4综合征、低T3综合征，高T4、T3综合征等而血清 TSH水平正常，临床上无甲状腺功能异常表现，统称为 NTIS，以LT3S最为常见。多年来，多数学者认为急危重症患者发生LT3S可能是机体的一种自我调节机制，通过减少血清T3水平，减慢机体重要脏器和组织的分解代谢，减慢心率，降低心肌耗氧量，是一种自我保护性适应，其病理生理学包括抑制促甲状腺激素释放激素的释放，减少T3和T4的周转，减少肝脏生成T3，增加反T3的形成，以及组织特定的脱碘酶、转运体和TH受体的下调等。实验和临床结果表明，炎症细胞因子与该综合征的发病机制有关；而最近的证据重新评估了脱碘酶在TH代谢中的作用，不仅在外周，而且在下丘脑和垂体，从而在伴随LT3S的改变中发挥了作用。有学者通过对急性内毒素中毒合并LT3S的研究调查后认为，LT3S的发生发展有外围和中枢两种机制参与，外围机制是最先出现的，指的是由于甲状腺球蛋白合成增加、内吞作用和蛋白裂解减少而导致的甲状腺细胞分泌周期紊乱，表现为血清T4下降、而不是T3，以及血清TSH的增加；中枢机制与下丘脑-垂体功能低下有关，与全身性炎症反应同时发生。外围机制与中枢机制的互为补充，出现了临床上不同类型的非甲状腺疾病综合征，其血清TSH水平可高、正常或低。Lado-Abeal认为LT3S期间血清和组织中的TH水平较低而血清TSH水平正常，这种TSH正常是“不适当的”正常，是因为重症患者的促炎症细胞因子抑制了下丘脑促甲状腺激素释放激素的表达和释放所致，这同上述中枢机制观点基本一致。
三、LT3S临床症状及意义
LT3S继发于饥饿、严重营养不良、各种急危重症患者，除原发疾病症状和血液学检查异常外，并无甲状腺功能异常相关临床表现。但越来越多的研究证实，LT3S与患者病情及预后相关，病情越重，血清T3水平越低，若同时合并T4水平下降，则提示患者病情加重，T3降低的程度与急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）、疾病严重程度呈正相关，临床可通过监测血清T3、T4水平联合APACHEⅡ评分，来评估患者病情、估算预后。也有学者通过研究ICU危重病患者T3、T4、反T3水平，计算T3/反T3比值，认为T3/反T3比值降低可作为ICU危重患者死亡的独立预测因子。马海英等通过研究得出感染性休克患者TH水平低于非感染性休克患者，且FT3、FT4变化程度与患者感染严重程度相关的结论。韩猛的研究认为合并LT3S的重症肺炎患者需无创和有创呼吸支持的比例更高，应用呼吸支持的时间更长；TH水平动态变化可作为重症肺炎患者呼吸支持的预测指标之一。Lee等认为LT3S可作为不良心脑血管事件发生发展的独立预测因子，其影响程度甚至超过了动脉粥样硬化的作用。因此，在危重症患者中动态监测甲状腺激素水平对判断患者是否合并LT3S、判断病情严重程度及分析预后具有重要意义。
四、甲状腺激素替代治疗LT3S的现状
诊断LT3S最为关键的是与甲状腺功能减退进行鉴别，二者均有部分患者表现为TSH轻度升高，仅凭TSH改变难以明确诊断，需结合多个甲状腺激素指标（包括T3、T4、TSH、反T3等）、患者临床症状及其他实验室检查（LT3S患者多合并急危重症或慢性消耗性疾病、机体严重消耗，多伴有低蛋白血症、血脂降低、贫血等；甲减患者可合并冠心病、高脂血症、动脉硬化等，老年患者多见，可伴脂肪肝、高脂血症等）来综合判断。
最早是Peeters于2007年提出疑问：非甲状腺疾病综合征（NTIS）是否需要治疗？对于这个问题，时至今日仍然没有明确的答案。LT3S是危重患者中常见的合并症。对于LT3S是否治疗一直以来存在较大争议，大部分观点认为急危重症患者出现TH水平的异常改变是机体在应激状态下所表现出的一种保护性反应，在一定程度上可以降低高代谢状态、保护机体；但部分患者可能会出现TH过度改变，T3水平显著降低，反而使疾病进一步加重。所以，对于LT3S患者是否应予以TH治疗仍存在较多不同意见。
Van den认为LT3S具有“多面性”，即在疾病的不同阶段，参与LT3S发生的机制和部位不同，因此容忍危重患者的早期“禁食反应”及其伴随的甲状腺激素参数的变化似乎是明智的和有益的；而在长期危重患者身上的LT3S其原因和后果似乎有所不同。LT3S是否代表了机体在特定条件下对压力、严重疾病和营养不良的有益的、保护性和适当的适应性反应，还是应被视为一种机体应对疾病时因适应不良而出现的反应，这一问题仍然没有答案。
TH替代治疗的研究在心力衰竭、心脏手术和急性心肌梗死等心脏疾病领域似乎是最活跃的，表现在这些患者似乎有更高的NTI发生率，通过治疗患有心脏病的LT3S患者及接受心胸或冠状动脉搭桥手术的患者，获得了一些阳性结果，从而得出LT4或LT3治疗可能对患者产生有利影响的结论。在肾脏疾病合并LT3S方面TH替代治疗似乎有类似作用，短期内、小剂量给予TH可提高肾病综合征缓解率、提高肾小球率过滤，改善患者贫血程度和营养状况等。一项 Meta研究显示，短期使用TH可显著提高肾病综合征合并ESS患者的缓解率。然而也有试验结果显示TH补充治疗仅对部分观察指标或部分观察终点有有益影响。还有研究结果显示，接受T４替代治疗的急性肾衰患者病死率增高，是对照组的３倍多。更多的研究未提示较为明确的结论，仅建议在没有甲状腺功能减退临床症状的情况下，不予以TH治疗。
尽管给予低剂量的TH未发现任何伤害，但同时也缺乏令人信服的证据证明其有任何临床益处，原因之一可能是使用了不充分的成果指标。Sciacchitano等就NTIS是否治疗对近年来的相关Meta分析进一步研究，这些介入性随机临床试验（interventional randomized clinical trials，IRCT）在补充的TH类型、给药途径、剂量和治疗疗程方面均存在明显的异质性，观察的指标和结果也存在很大差异，在评估早产儿预防性LT3治疗效果的IRCT中，选择的结果如下：预防神经系统改变、减少需氧量、恢复内分泌和临床参数以及降低病死率；在接受心脏手术的成年患者中，则选择如心脏指数、全身血管阻力、心率、心房颤动的发生、肌力的使用以及最终的病死率等来评估补充TH的疗效；肾病综合征患者则观察TH治疗后的病情缓解等转归情况；因先天性心脏缺陷接受手术治疗的儿童患者中，结果主要是心脏指数、肌力评分等心功能指标及机械通气持续时间、术后在ICU和医院的住院时间以及病死率等；这使得作者最终认为，NTIS虽是危重患者的一个常见问题，但仍不清楚NTIS是否应该被治疗；建议确定新的主要终点以充分验证TH治疗的疗效，并最终明确NTIS是否需要被治疗。
Lado-Abeal大胆假设NTIS参与了感染性休克患者心肌功能障碍的发生，NTIS导致心肌甲状腺功能减退，甲状腺功能减退导致心肌功能障碍，类似于感染性休克的心肌抑制。因此，理论上应给予外源性TH使心肌内TH水平正常化、改善心肌功能。这一假设挑战了“非甲状腺疾病综合征是甲状腺激素轴对疾病的有益反应、TH替代是有害的”等观点。如果这个假设是正确的，败血症合并心肌功能障碍的发生机制有了新的核心因素，TH替代治疗应纳入脓毒症性休克治疗的范畴中。但这需要更多的基础和临床研究来验证。
综上所述，就LT3S是否予以TH替代治疗，国内外众多IRCT报告至今尚无较为一致的结论，所以目前的指南多不建议对LT3S患者进行激素替代治疗。我国内分泌与代谢病专家2021年制定出台的《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识（2021）》指出，对于伴有ESS的危重患者，经治疗，患者基础疾病恢复后TH水平可逐渐恢复正常，不建议TH替代治疗。应确定新的观察指标和主要终点，以充分验证TH治疗的有效性，并最终明确LT3S是否需行TH补充治疗。
引用: 李娟, 齐晶晶, 吴荣. 甲状腺激素替代治疗低T3综合征的研究进展 [J] . 中国综合临床, 2022, 38(6) : 504-508.
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