咳嗽高敏感综合征
咳嗽高敏感综合征(CHS)是咳嗽反射的某一环节或多个环节出现异常，其主要特征是咳嗽敏感性增高，但机制尚未明确，临床上缺乏有效的治疗手段。目前认为CHS与慢性疼痛的发生机制有相似之处，属于神经病理性疾病，使用神经调节药物治疗具有一定的效果。CHS机制主要包括外周和中枢神经敏感性增高，故本文从感觉传入通路、气道炎症和结构重塑、脑干调控机制和高级脑区调控环路等角度介绍CHS的研究进展。
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慢性咳嗽定义为以咳嗽为唯一症状或主要症状，持续时间超过8周，胸部影像学检查无明显异常者。目前常见病因包括咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽及上气道咳嗽综合征等[1]。大部分患者针对病因治疗后咳嗽均能得到有效缓解，但仍有一部分患者经过全面检查后仍未能明确病因，咳嗽敏感性增高是此类患者的重要临床与病理生理特征，临床上则用咳嗽高敏感综合征(cough hypersensitivity syndrome，CHS)的概念来描述此类慢性咳嗽患者。CHS的临床特征主要表现为咳嗽，对一种或者多种咳嗽激发物如冷空气、讲话及气味等敏感，咽喉部存在咳嗽冲动[2]。咳嗽敏感性是指机体在接受外界刺激(如化学、机械、温度变化等)时，表现出来的咳嗽难易程度，即一些微小的刺激就可引起机体异于平常的剧烈咳嗽。咳嗽敏感性增高的机制尚不明确，对于CHS患者缺乏有效的治疗手段，频繁和持续的咳嗽严重影响患者生活与工作质量。因此，明确咳嗽敏感性增高的机制，对解决长期咳嗽给患者造成的痛苦有着重要的临床与社会意义。
咳嗽是一种复杂的防御反射，由完整的反射弧参与完成。该反射弧的组成包含咳嗽外周感受器(分布于咽喉、气管与支气管、肺、胸膜、心包膜、胃、鼻及耳等器官)、传入神经(主要是迷走感觉神经纤维，小部分感觉传入纤维来源于颈髓下段与胸髓上段的背根神经节)、咳嗽中枢(低位脑干的咳嗽反射中枢与边缘系统的高级调控中枢)[3]、传出神经及效应器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)，因此咳嗽反射的任意一个环节出现异常均可能引起咳嗽反射敏感性的增高，从而引发CHS。
目前有学者认为慢性咳嗽实质为一种神经病理性改变[4]，可由包括炎症、感染、过敏等在内的多种因素引起，其病理生理变化过程与慢性疼痛相似[5,6]。神经病理性疼痛是由于微弱的疼痛刺激可造成严重的疼痛感受，形成痛觉过敏，其高敏的机制研究分为外周致敏与中枢致敏，本文对于引起CHS咳嗽敏感性增高的神经机制亦从这两方面进行综述。
一、咳嗽反射与咳嗽敏感性——外周致敏
(一)气道与肺的感觉神经通路
该通路主要包括咳嗽感受器与传入神经(主要为迷走神经)。气道的感觉神经可有多种分类，但目前普遍认为可分为无髓鞘且对化学刺激及辣椒素敏感、表达瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)和神经肽为主的C纤维和有髓鞘且对机械刺激及ATP敏感的、表达P2X3为主的Aδ纤维。C纤维主要来自于迷走神经颈静脉神经节中的感觉神经元(假单极神经元)，神经示踪技术发现豚鼠颈静脉神经节的纤维主要分布于喉部黏膜、气管、主支气管，即肺外气道的感觉神经纤维主要由颈静脉神经节中的肽能神经元发出；而Aδ纤维主要来自于迷走神经结状神经节中的感觉神经元。其周围突末梢位于气道上皮细胞间或上皮下组织[7]，中枢突则进入脑干，终止于二级神经元。
(二)炎性刺激正反馈地强化气道的感觉传入冲动
环境暴露过程中病原菌、香烟烟雾、污染颗粒、过敏源及胃食管反流等因素，可募集或活化气道的炎症细胞(肥大细胞、嗜酸粒细胞、成纤维细胞与气道上皮细胞等)，释放大量的炎性介质(白三烯、缓激肽、神经营养因子、前列腺素及5-羟色胺等)作用于气道感觉神经末梢上相应的受体，使感觉神经末梢上钠离子通道开放，膜去极化产生动作电位，兴奋活动增强，传入冲动增多，进而引起咳嗽加剧[8,9]。
炎症介质可导致气道黏膜上皮细胞磷脂屏障受破坏，气道神经末梢暴露过多，使咳嗽感受器过度活化；气道内神经营养因子过度表达，诱导TRPV1非选择性阳离子通道表达增加；前列腺素的代谢物以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等也可导致瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)与TRPV1高表达。炎症介质触发钙离子内流，促进感觉神经末梢内递质囊泡出胞释放神经肽，强化了气道的神经源性炎症，从而引发咳嗽的持续发生。这种正反馈式地刺激感觉神经纤维，使感觉传入纤维的兴奋冲动进行性地增加，使咳嗽反射传入通路的效能不断地增强，诱导咳嗽反射的敏感性增高，这种现象称为"上发条"(wind up)，是CHS患者咳嗽敏感性增高外周致敏的主要机制之一[8,10]，相似于慢性疼痛外周致敏中相关传入纤维与脊髓背角神经元的信息传递过程。
(三)气道重塑及感觉神经纤维分布密度
Shapiro等[11]对22例慢性咳嗽患者与21名健康对照者采用了支气管镜下气道活检，对气道神经进行三维建模，测量气道神经密度(轴突长度)与复杂性(神经分支数量、神经肽表达)，同时检测嗜酸粒细胞过氧化物酶以观察嗜酸粒细胞与神经密度之间的联系，结果发现慢性咳嗽患者气道的神经细胞长度和分支点在上皮细胞中显著增加，但在上皮下却没有增加，表明慢性咳嗽患者气道结构重构，发生了可塑性变化。基于此结果，该研究提出用支气管热成形术或对气道壁应用射频消融术消融可减少气道感觉神经数量，可能对减少患者咳嗽有效果。在哮喘的气道重构中，气道嗜酸粒细胞可增加感觉神经密度，而慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞与感觉神经密度增加无关，表明在慢性咳嗽与哮喘的气道感觉神经密度增加可能是不同机制的结果。
(四)微生物与气体直接作用于气道感觉神经末梢
病毒感染引起咳嗽的机制通常认为是病毒诱发的炎症因子释放，从而激活感觉传入纤维。研究证实辣椒素敏感的迷走感觉传入纤维神经元胞体中可合成干扰素(interferon，IFN)受体，IFN-β可结合该受体，导致胞浆内钙离子改变，从而活化感觉传入C纤维，使其放电活动增加，表明干扰素对迷走感觉传入纤维的急性激活可能是导致呼吸道病毒感染后咳嗽持续存在的重要机制[12]。结核杆菌提取物SL-1可直接激活小鼠与豚鼠气道感觉神经元进而诱发咳嗽，若缺失SL-1的结核杆菌感染豚鼠则不引起咳嗽[13]。
SO2作为刺激性气体，吸入肺后则溶解于气道的组织液中，形成亚硫酸，使气道局部酸化，感觉传入C纤维末梢有酸敏感离子通道与TRPV1，均可与酸性物质结合，进而引起C纤维兴奋，放电活动增加，诱发咳嗽[14]；予以酸敏感离子通道阻断剂阿米洛利或TRPV1拮抗剂，则C纤维放电活动减少，咳嗽次数也明显减少，若两者联合使用则阻滞效果更加明显。所以，SO2刺激气道是酸直接激活C纤维，使其传入冲动增加，加剧咳嗽原因。
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二、咳嗽敏感性——中枢致敏
(一)脑干咳嗽模式发生器与咳嗽高级调控中枢
呼吸节律起于脑干的呼吸神经网络，包括延髓的背侧呼吸组(孤束核等)与腹侧呼吸组(包钦格复合体等)以及脑桥呼吸组，产生如同内脏自主活动的自主呼吸(非随意运动)，而脑干以上的丘脑、大脑皮质及边缘系统可调控呼吸节律，如皮层经皮层脊髓束、皮层脑干束可随意控制脊髓与脑干呼吸神经元的活动，以保证其他与呼吸相关的活动，如说话、唱歌、哭笑、咳嗽、吞咽等活动的完成，构成了呼吸高级调控中枢，从而使呼吸运动成为随意运动，所以呼吸的产生与调节相较于其他系统更为复杂，它既是自主运动又是随意运动。咳嗽是一种特殊的呼吸活动，脑干的呼吸网络重构形成咳嗽模式发生器(cough pattern generator，CPG)。咳嗽相关的传入冲动被投射到脑干呼吸网络与位于延髓的二级神经元，主要为孤束核(nucleus of solitary tract，NTS)与三叉神经旁核(paratrigeminal nucleus，Pa5)，被重新整合产生咳嗽运动模式，传递冲动至呼吸肌，产生反射性咳嗽，其中有2个延髓核团在咳嗽的产生中具有关键作用：尾侧孤束核(caudal nucleus of solitary tract，cNTS)与尾端腹侧呼吸组(caudal ventral respiratory group，cVRG)[15]。微量注射γ-氨基丁酸受体激动剂、α2-肾上腺素能受体激动剂等神经活性药物到家兔延髓上述区域会引起咳嗽反射的下调，咳嗽次数减少，而微量注射P物质(NK1受体激动剂)、γ-氨基丁酸受体拮抗剂等可引起咳嗽反射的上调，咳嗽次数增加，表明cNTS和cVRG在整个咳嗽运动模式的发生中都是必不可少的。功能影像学证实受试者吸入辣椒素诱发咳嗽后脑干内被激活的核团与啮齿类动物实验研究结果相一致[16]。
感觉输入冲动还可进一步上传至高位脑区，功能影像学已明确吸入辣椒素后受试者脑内的咳嗽高级调控网络，由3个功能模块构成：感受气道内刺激强度、性质、定位的感觉模块(岛叶、扣带回中部、前额叶等区域)，对气道刺激形成情感修饰的认知模块(额眶回、丘脑等)以及产生咳嗽动作的运动模块(感觉运动区、小脑等)。3个模块区域联络整合，可对CPG中的二级神经元和脑干呼吸网络进行调控，也可直接下行经脊髓至呼吸肌产生自发性咳嗽[3]。
(二)2条气道感觉传入途径
气道与肺的机械刺激及对ATP敏感的有髓鞘的Aδ纤维，主要经迷走神经结状神经节投射至延髓NTS，并进一步上行投射至边缘系统，到达高位中枢内脏感觉处理区域；而对化学刺激及辣椒素敏感、无髓鞘的C纤维，主要经颈静脉神经节投射至脑干Pa5，再经丘脑上行投射到管理躯体感觉的皮层[17]。功能影像学也证实受试者吸入辣椒素和ATP时，结状神经节通路集中投射到NTS，而颈神经节通路则输入到Pa5，两者经脑干上行投射至皮层的区域则是基本一致[18]。研究还发现Pa5与脑干内多种呼吸相关的神经核团联系，提示该核团可能在呼吸调节中起重要作用[19]。
(三)中枢易化与中枢致敏
咳嗽传入的初级感觉神经纤维进入脑干(中枢端)，与NTS和Pa5中的二级神经元构成突触联系，中枢端神经末梢释放神经肽P物质(substance P，SP)或谷氨酸等神经递质，可与二级神经元膜上特异性受体结合，并能激活脑内神经元膜上TRPV1通道，直接或间接使神经元膜上钙通道开放，引起去极化，产生动作电位，使脑内二级神经元兴奋性明显增强，形成中枢易化。在胃食管反流动物模型内可观察到延髓迷走复合体内SP表达增加，而抑制该区域内神经元激活或者神经递质含量则外周气道炎症明显减轻[20]，因此在脑干咳嗽冲动输入整合的水平上，神经肽与兴奋性神经递质的过表达及失调是咳嗽敏感性中枢致敏的关键成分。豚鼠侧脑室微量注射缓激肽，可通过其B2受体增强柠檬酸引发的咳嗽，而脑内予以TRPV1与TRPA1拮抗剂则可下调BK增强咳嗽的作用，表明中枢BK-B2-TRPV1-TRPA1通路与CHS有关[21]。
CHS患者中脑导水管周围灰质、楔状核、脑干背侧中缝核、扣带回皮质等区域脑功能活动明显增强[22]，中脑区域活化水平升高的功能影像表现与神经病理性疼痛患者中枢超敏的神经活化区域相一致，因此慢性疼痛与慢性咳嗽可能具有共同的中枢致敏机制[5]。来自气道的机械与化学刺激，经迷走神经的结状神经节与颈静脉神经节传递至延髓的二级神经元NTS与Pa5后，进一步上传至皮质的高级调控网络，使前额叶皮层、腹外侧眶皮层和杏仁核的神经元兴奋，下行的兴奋冲动投射至中脑导水管周围灰质，传出信号可以直接或间接(通过中缝核)下行，终止于NTS与Pa5，此处下行的神经冲动可以抑制或促进气道感觉纤维末梢与二级神经元(NTS、Pa5)的信息传递。若下行抑制传递的信息减弱，则导致促进兴奋传递的信息相对增强，使二级神经元过度兴奋，形成中枢致敏[17]。由不同的迷走感觉神经输入产生多个上行咳嗽感觉通路，引起下行的兴奋和抑制途径共同调节咳嗽的产生。若咳嗽神经网络的一个或多个成分活动失调，则表现为兴奋途径上调或抑制途径下调，进而引起过度咳嗽，形成一种中枢敏感状态[23]。
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(四)咳嗽抑制神经网络活动降低
抑制咳嗽能力的降低是咳嗽中枢超敏的重要组成部分，也是咳嗽感觉输入放大的原因[24]。目前通过功能磁共振已观察到由额下回、岛叶、辅助运动区等区域，经纹状体、丘脑及运动皮层等构成的一个咳嗽抑制神经网络，其类似于脑内相关的反应抑制回路，即go/no go反应回路。go/no go参与者在重复的"go"命令中按下一个按钮，而在出现"no go"命令时迅速停止手指敲击使行为停止，这就是典型的脑内反应抑制网络[25]。
CHS患者额下回、岛叶等这些抑制网络内的神经活动水平降低，表明主动抑制咳嗽能力降低[26]。辣椒素吸入后吸烟者咳嗽敏感性比非吸烟者要低，其证据是通过脑功能成像发现，吸烟者的感觉运动区、岛叶、纹状体及基底神经核等咳嗽抑制网络活动较非吸烟者增强，表明吸烟者咳嗽抑制网络活动性增高，因此其咳嗽敏感性降低。原因可能尼古丁对气道的慢性刺激，使烟碱受体表达上调，气道感觉冲动输入增多，编码气道感觉输入的皮层神经元活化增多，增强了大脑抑制咳嗽的网络互动[25]。
(五)胶质细胞与神经性炎症
气道与肺的炎症刺激构成了外周咳嗽高敏的病理性基础，当炎性感觉冲动上传入脑后，除了引起脑内神经元过度兴奋，引起中枢致敏外，比神经元数量多5~10倍的胶质细胞也从静止状态被激活。胶质细胞虽具有支持、营养神经细胞的作用，但气道伤害性刺激传入较多可被大量激活，释放多种炎症因子形成了神经炎症，破坏了神经元的生存环境，使其变性凋亡或发生可塑性改变，这种神经病理性改变与慢性疼痛中的痛觉过敏机制相似，是形成中枢致敏的病理基础[8]。研究报道新生小鼠呼吸道病毒感染后，脑内小胶质细胞、星形胶质细胞活化增殖，IL-1β、TNF-α表达增加，神经元发生去极化，兴奋活动过强，形成可塑性改变[15]，并且神经营养因子不仅在外周气道炎症时表达增加[27]，在中枢也参与咳嗽的调控[28]。
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总之，气道外源性的炎性刺激及气道上皮细胞和感觉神经末梢释放的内源性炎症介质致敏外周神经元，经迷走感觉神经通路将咳嗽冲动上传，致敏中枢神经元及胶质细胞，使神经递质释放，突触传递功能紊乱，同时炎性因子释放，神经可塑性改变，上述共同造成中枢神经系统内功能失衡的神经病理性改变。随着对咳嗽高敏外周和中枢机制的深入研究，越来越多的止咳靶点已被发现，有助于为今后慢性咳嗽的药物治疗奠定基础。
引用: 陈哲, 董榕. 咳嗽高敏感综合征的发病机制研究进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2021, 41(20) : 1526-1530.
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